吴三桂即帝位后，并没有给他带来任何希望与信心。他已经心力交瘁，夜不能眠。他所拥有的美食美女，已无法引起他的欲望。过去，钱粮盈库，他可以挥金如土，如今，府库空虚，度日维艰。且兵势日促，人心渐变，令他日夜忧惶。
　　康熙十七年八月，吴三桂突然得了“中风”病症。突然昏倒，口眼歪斜，言语困难，已呈半身不遂症状。得这种病，多由于情志不舒，焦虑过重而诱发。
　　本来经过“御医”治疗，虽未见大好，却也维持下去，未见恶化。不幸的是，有一天，忽然有条狗窜到他的几案上，安详地端坐着。吴三桂先是吓了一跳，马上意识到狗坐几案是不祥之兆。他很迷信，又经狗惊吓，精神一下子垮了下来。
　　病情迅速恶化，口不能张。吴三桂知道自己不行了，授意他的心腹大臣，速命他的孙子吴世璠来衡州，托付后事。除了此项遗命，吴三桂没留下任何一句话。没有给部下指示今后的出路。看来，他不想说出他不愿说的话，一切听天由命吧。
　　从湖南衡州到云南昆明，路途何其遥远！吴三桂的病情持续恶化，还未等吴世璠到来，便于八月十八日病死了，年六十七岁。
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　　此时方光琛早已回云南，留在衡州的主要是吴三桂女婿夏国相，他与其他心腹将领密议后，派人紧急把前方各地的核心人物都召集到衡州后，再定大计。为防止因吴三桂死而导致军心涣散和动摇，更为防备不测事件发生，他们下令，将衡州城门关闭，禁止出入，也不发丧，把吴三桂的死讯暂时隐瞒起来。为遮人耳目，每天令仆从照旧给吴三桂进奉衣食，如平时一样，好像什么事也没发生过。
　　被蒙住鼓里的衡州军民，只觉得关闭城门太突然，也猜不出发生了什么事，都没想到吴三桂已经死了。当然，清军方面更无从知道了。

　　四天后，正在永兴的胡国柱、马宝等接到密令，率先返回。张国柱也几乎从长沙同时赶到。又两天后，吴国贵也从澧州赶到。待核心人物到齐，城门才开，照常通行旅。
　　吴三桂的女婿与心腹将领齐聚衡州，公推年岁最大、资历最深的吴国贵总理湖南军务，又推职位最高的胡国柱回云南，迎吴世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将意见，准备护送吴世璠去衡州。郭壮图当即表示反对，他认为云南为根本重地，吴世璠不能轻易出国门。胡国柱极力说服，郭壮图根本不听，以为可弃湖南，守贵州险隘关口，犹可以在云南作“夜郎王国”，因而力阻吴世璠离开云南。

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　　胡国柱气急大哭，在昆明城外东郊徘徊数日，痛苦流涕，郭壮图丝毫不为所动。实际上，郭壮图有自己的打算。他有一个女儿嫁给了吴世璠，吴三桂一死，吴世璠必然即位，要立皇后。与他女儿争皇后的还有卫朴的女儿。郭壮图力图把吴世璠控制在自己手里，因此就不让他去衡州。胡国柱无奈，只好离云南而去。
　　胡国柱走后，吴国贵召集并主持诸将会议。讨论今后的方针大计。吴国贵首先慷慨发言：“从前所为大误！今日大计，应该舍弃云南而不顾，北向以争天下。以一军图荆州，略襄阳，直趋河南；一军下武昌，顺流而下，经略江北。吾辈勿畏难，勿惜身，宁进死，勿退生，拼死决战，剜中原之腹心，断东南之漕运，即使不能乘混乱而统一，黄河以南，我当有之。”
　　诸将都很慎重，不敢赞同吴国贵的意见，马宝率先表示反对。诸将的家产、家属都在云南，放弃云南，意味着家私破产，个人利益受到最大损失。马宝反对弃滇，正符合他们的利益，因而马宝的反对“一唱百和”。吴国贵的建议很轻易地被否决了。
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　　吴三桂死后，迟至十月才发丧。胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密载回云南。吴三桂世孙吴世璠没有去衡州，只迎至贵阳，并在此即皇帝位。以贵阳府贡院为其行在，定明年为“洪化”元年。给其祖父上尊号“太祖高皇帝”，父亲吴应熊为“孝恭皇帝”。
　　官制皆依吴三桂所定，对各将官都有所封赏，以吴三桂所封大学士方光琛、新封国公郭壮图为腹心，吴三桂的侄、吴世璠的叔叔吴应麒晋封楚王。以胡国柱、夏国相、马宝、王绪等十六人为将军，郭昌为刑部尚书，来度为贵州巡抚。

　　经过一番明争暗斗，郭壮图的女儿嫁给吴世璠，被封为皇后。吴世璠召顾命大臣赴云南，除了曹申吉被胁迫，其余皆托故不到。
　　诸将领虽然否决了北上争天下之议，专力保守云贵，但也不想轻易丢弃湖南，还想尽一切努力保住湖南，这对保住云南仍然是一大关键。
　　此时，清军进围岳州的安远大将军贝勒尚善已经因病于八月去世，年五十八岁。圣祖谕令贝勒察尼代行尚善职权，调副都统观保前来援助。尚善临去世前，留言说：吴应麒生性贪暴多疑，对他应多用离间计，使其与部下不合，祸起萧墙，其兵自溃。
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　　于是，贝勒察尼遵从尚善遗嘱，派千总魏士曾带人潜入岳州城中，投递书信，散布流言，离间吴应麒与部下最重要将领之间的关系。后来魏士曾不慎被吴应麒抓获，受尽酷刑，不屈而死。
　　岳州持湖为险，每年秋冬季节，水位下降，大型舟船不能进入洞庭湖。十月，贝勒察尼采纳林兴珠的办法，决上游新堤灌水于洞庭湖以通舟。于是，贝勒察尼领水陆官兵三万，鸟船百艘，沙船四百余艘，携总督蔡毓荣、总兵周邦宁、水师总兵万正色等，进攻岳州。万正色亲率精兵深入芦苇丛中，将吴军种植的椿树尽数砍光，然后上岸进攻。
　　吴应麒携属将江义、巴养元、杜辉等驾战船两百余艘，分水陆迎战。清军船只的上排多铁钉，船外密布渔网，吴军飞船一接触，即不能旋转。贝勒察尼令水师乘轻舟，穿越敌舰，发炮轰击，将吴船击毁过半，吴兵落水而死者众多，主将杜辉跳水逃生。吴应麒分兵五千人迎战于陆石口，被将军鄂内、前锋统领杭奇率兵击败。

　　吴军败回岳州后，因杜辉有一子在清军中，吴应麒怀疑杜辉等十余名将领私通清军，便以设宴的名义，把他们召来，不由分说，全部杀掉。
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　　此后，吴应麒不辨真假，抓住假证即杀，引起部属惶惶不安，人人自危。岳州城内外的百姓都痛恨他，编出民谣传唱：吴应麒，吴应麒，杀了你，献康熙。
　　吴军内杠，元气大伤，总兵王度冲、将军陈铂、游击刘鹏等文武官员七十五人先后率部投清。
　　长沙吴军企图救岳州，打通饷道，见清军水陆封锁严密，不能飞渡，只得败回。岳州饷道被断，城内原来储备的粮食已被吴应麒倒卖出很多，剩下的粮食被数万军队很快用尽，饥荒来临了。